Lois ist die treusorgende Ehefrau und Mutter, die oft schwer mit ihrer Familie zu kämpfen hat. Nicht selten ist sie das gute Gewissen und die vernünftige Stimme ihrer ansonsten so „durchgeknallten“ Familie. Nur ab und zu kommen auch ihre „versauten“, gemeinen, kurz „dunklen“ Seiten zum Vorschein, so zum Beispiel in der Folge Diebesglück (Breaking Out Is Hard to Do, 4ACX12), in der sie ihre kleptomanische Ader entdeckt. Neben ihrer Tätigkeit als Hausfrau und Mutter gibt Lois Klavierstunden und träumte einst davon, selbst eine erfolgreiche Konzertpianistin zu werden.

Lois Griffin, geborene Pewterschmidt, kommt aus einer reichen, dekadenten Familie und wurde protestantisch erzogen. Sie lernte Peter kennen, als dieser im Haus ihrer Eltern als „Handtuchjunge“ arbeitete und ihre Eltern können sich bis heute nur schwer mit ihrem übergewichtigen, dümmlichen und nur mäßig erfolgreichen Ehemann abfinden.

In der Folge Der Fettwanst-Würger (The Fat Guy Strangler, 4ACX20) tritt ihr geisteskranker Bruder Patrick nebst seiner imaginären Frau Marian auf. Er leidet an einem Trauma, seitdem er als Kind seine Mutter in verfänglicher Position mit dem Schauspieler Jackie Gleason erwischte und lebt seither in einer Irrenanstalt. Ferner hat Lois eine Schwester namens Carol Pewterschmidt, welche wohl das einzige Mitglied ihrer Familie ist, das Peter mag, und einen nicht namentlich genannten Neffen, den Carol mit einem ihrer acht ehemaligen Ehemänner gezeugt hat.