Stewart Gilligan, genannt Stewie, ist das Baby der Griffin-Familie. Auffällige äußere Merkmale sind sein eigenartig geformter Kopf, der in etwa die Form eines Footballs hat, und seine rote Latzhose. Stewie macht zwar noch (mit Überzeugung) in die Windeln, ist aber tatsächlich ein diabolisches Genie, das versucht, die Weltherrschaft an sich zu reißen. Zu diesem Zwecke hat er unter anderem schon eine Zeitmaschine, einen Verkleinerungsapparat und Gedankenkontroll-Strahlen entwickelt. Wegen seines harmlosen Äußeren hat er jedoch meistens Probleme, in diesem Bestreben allzu ernst genommen zu werden. So ist es auch mit seiner Mutter, die durch ihre Fürsorge und ständiges Aufpassen seinen Plänen im Wege steht. Auch deshalb versucht Stewie schon seit der ersten Folge sie umzubringen.

In späteren Staffeln hat der Charakter einiges an Vielseitigkeit und Tiefe gewonnen. So widmet er sich meistens bescheideneren Projekten als der Weltherrschaft und hat sich auch mit seiner Mutter einigermaßen abgefunden. „Science-Fiction“-Elemente wie Zeitmaschinen kommen in neueren Folgen in der Regel nicht mehr vor. Trotz der Boshaftigkeit zu der Stewie in der Lage ist, ist er doch ein sympathischer und niedlicher Charakter, vor allem weil er häufig (durchaus zum eigenen Ärgernis) in kindliche Verhaltensweisen zurückfällt und dann deutlich wird, dass er bei aller Genialität und Frühreife doch nur ein Baby ist.

Im englischen Original besitzt Stewie (auch gesprochen von Seth MacFarlane) einen auffälligen britischen Akzent, der in der deutschen Fassung allerdings verloren geht. Diese oft sehr hochgestochen wirkende Sprache verleiht Stewies Aussagen zusätzlich eine besondere, humoristische Note.

Eine nicht vollständig geklärte Frage, die die Serie begleitet, ist, ob auch die anderen Familienmitglieder das sprechende Baby verstehen. In der Folge „Mother Tucker“ (4ACX31) übernimmt Stewie zusammen mit Brian eine Radiosendung, was eindeutig dafürsprechen würde. Allerdings scheinen sich die Macher der Serie hier auf keine konsequente Position festlegen zu wollen. Klar ist nur, dass Brian, der Hund, das Baby versteht. Er ist der einzige, der unmittelbar auf Stewies Aussprüche eingeht und längere Dialoge mit ihm führt.

Brian ist das einzige Familienmitglied, das Stewie intellektuell gewachsen ist. Deshalb necken sie sich oft gegenseitig und Stewie würde niemals zugeben, in Brian eigentlich seinen engsten Freund zu haben (abgesehen von seinem Teddybären Rupert).

In der Serie wird häufig angedeutet, dass Stewie in der Zukunft homosexuelle Neigungen entwickeln könnte. Im Spielfilm Stewie Griffin – The Untold Story trifft Stewie jedoch in der Zukunft auf sein erwachsenes Ich und stellt besorgt fest, dass er zwar heterosexuell aber immer noch Jungfrau ist.